3 febbraio 2002
Convegno organizzato dal Servizio di Accoglienza alla Vita di Ferrara
La casa dell'uomo e per l'uomo
Sala Estense - Ferrara
La casa dell’uomo e per l’uomo: la prima casa.
Mancuso S, Perillo A, Noia G
Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna e della Vita Nascente
Università Cattolica del S.Cuore, Roma, Italia
L’endometrio nella riproduzione umana
L’endometrio gioca un ruolo fondamentale nella riproduzione umana, in quanto costituisce il substrato per l’impianto del prodotto del concepimento. La sua funzionalità è finemente regolata da una serie di fattori endocrini tra cui gli ormoni steroidi estradiolo e progesterone. Il 17-b -estradiolo agisce sulle cellule endometriali sia epiteliali, stimolando la sintesi di fattori di trascrizione, sia stromali, favorendone la replicazione. Il progesterone agisce invece come modulatore dell’azione degli estrogeni, da un lato riducendone il numero di siti recettoriali, dall’altro aumentando la conversione del 17-b -estradiolo in estrone inattivo e la sua successiva solforilazione. Inoltre L’effetto del 17-b -estradiolo sulla proliferazione delle cellule epiteliali endometriali potrebbe essere, almeno in parte, mediato dalla secrezione stromale di IGF-I. E’ ben descritta anche l’azione dell’ossido nitrico il quale favorisce, attraverso un aumento delle ciclossigenasi, l’edema stromale secretivo, il rilassamento miometriale e modificazioni vascolari. Alla preparazione dell’impianto partecipano anche, stimolando un rimodellamento stromale, una serie di proteine come le mucine, le relaxine e le glicoteline. Alcune molecole di adesione come le integrine, le caderine e le selectine, generano invece un rimaneggiamento della matrice extracellulare che favorisce l’ancoraggio cellulare, l’adesione e la penetrazione dell’embrione nello strato endometriale. Le modificazioni dell’endometrio indotte dalla sequenza degli ormoni ovarici nelle fasi pre e post-ovulatoria hanno cadenza ciclica e sono finalizzate all’accoglienza e al ricetto dell’embrione nella fase di sviluppo, quando esso si compone di 32 cellule (blastocisti). Se ciò non avviene, l’endometrio va incontro a fenomeni regressivi, che culminano nella desquamazione e nell’espulsione all’esterno sotto forma di flusso mestruale.
L’impianto
L’entrata della morula all’interno della cavità uterina avviene circa 72-96 ore dopo la fertilizzazione, durante il periodo della cosiddetta "finestra di impianto" (20°-23° giorno del ciclo mestruale). Già nella fase di pre-impianto l’endometrio va incontro ad alcune importanti modificazioni, tra cui la comparsa di pinopodi, la decidualizzazione dei fibroblasti, le modificazioni della popolazione linfocitaria "in situ", l’aumento della permeabilità dei vasi stromali e la riduzione della viscosità, e l’aumento dell’edema della matrice extracellulare. Questi fenomeni diventano più vistosi quando l’embrione è presente in cavità uterina. Infatti, trattenuto dalla particolare adesività dell’endometrio, l’embrione diffonde intorno a sè una moltitudine di sostanze di natura chimica diversa (ormoni, citochine, fattori di crescita, etc.) che favoriscono il suo stesso impianto. Infatti già in questa fase di cellularità cosi’ precoce, la blastocisti dispone di una straordinaria capacità di esprimere le sue esigenze vitali ed elaborare messaggi biochimici, volti a comunicare con l’organismo materno sia localmente che a distanza, per autoregolare il rapporto di convivenza con la madre, fino al completamento del suo sviluppo prenatale. Un chiaro esempio di questo fitto dialogo embrio-materno è la produzione di gonadotropina corionica, che mantiene in vita il corpo luteo nell’ovaio e ne esalta l’attività funzionale, ed inoltre quella serie di ormoni e citochine che influenzano la reattività immunitaria materna e contribuiscono a realizzare quello stato di tolleranza nei confronti del 50% di antigeni di origine paterna di cui è formato l’organismo embrionale. Nella fase di impianto si assiste inoltre ad un ulteriore sviluppo della decidua, ad un aumento dell’edema stromale e del diametro dei vasi sanguigni, insieme a processi di modulazione con fattori di crescita (es: IGF), e di immunosoppressione mediata da citochine (es:ILs) funzionali al "riconoscimento" materno dell’embrione. Infatti da un punto di vista biochimico le fase di apposizione ed adesione dell’impianto sono caratterizzate da un complesso "dialogo" (cross-talk) tra embrione e decidua attraverso chemochine, interleuchine, molecole di adesione e fattori chemiotattici e di attivazione linfocitaria. La fase di invasione trofoblastica è invece caratterizzata da un processo proteolitico autocontrollato della matrice extracellulare. Esiste dunque un complesso processo di "condizionamento" dell’endometrio e della madre da parte dell’embrione allo scopo di favorire il suo stesso impianto (Figura 1). In quest’ottica anche la fase di placentazione può essere intesa come una "autodeterminazione" del futuro benessere fetale e adulto (Figura 2). Infatti quanto più profonda è la penetrazione del trofoblasto, tanto più l’embrione si assicura il suo benessere futuro, non solo durante la vita prenatale ma per tutto il resto della vita adulta. E’ dimostrato che una insufficiente penetrazione trofoblastica si accompagna ad una insufficiente placentazione, con eventuali difficoltà di crescita intrauterina ed insorgenza di sindromi patologiche (es: preeclampsia), le quali espongono il concepito a condizioni di rischio a lungo dopo la nascita. Da un punto di vista puramente anatomico invece, l’evento iniziale dell’impianto consiste nel contatto e nell’adesione tra il trofoectoderma embrionale della blastocisti e l’epitelio della superficie uterina. Appena la blastocisti penetra nella mucosa uterina, avviene il differenziamento del sinciziotrofoblasto multinucleato esterno e del citotrofoblasto multinucleato interno. Il citotrofoblasto a sua volta prolifera e si fonde formando uno strato sinciziale che si espande all’interno dello stroma, portando l’intero prodotto del concepimento all’interno della parete uterina. Infine viene stabilita una circolazione utero-placentare allorchè il sistema di lacune trofoblastiche erode i capillari uterini.
La relazione feto-materna
Per il mantenimento ed il buon esito di una gravidanza è necessario che si instauri molto precocemente una relazione tra la madre ed il feto. Tale relazione è primariamente basata su una serie di fattori biochimici che preparano e partecipano ai processi di pre-impianto e di impianto. Tra questi vi sono una serie di citochine e fattori di crescita (Figura 3) che agiscono sul trofoblasto, su cellule epicoriali e linfomieloidi, svolgendo tra l’altro una funzione immunosoppressiva sul versante materno. L’embrione inoltre, sotto l’azione di segnali in gran parte ancora sconosciuti, stimola l’ovaio alla produzione di EPF (early pregnancy factor), il quale svolge anch’esso un’azione di immunosoppressione materna e di stimolo della proliferazione cellulare a livello endometriale (Figura 4). In questo contesto è importante ricordare l’espressione da parte dei tessuti extraembrionari degli antigeni HLA-G di classe I, la quale si modifica con il procedere della gravidanza, risultando soprattutto a livello del citotrofoblasto placentare nel 1° trimestre e della membrana extravillosa a termine di gravidanza. L’antigene monomorfo HLA-G ha una funzione soppressiva sull’attività NK e potrebbe essere coinvolto nei meccansimi di mantenimento della tolleranza e della sorveglianza immunologica materna nei confronti dei tessuti di origine fetale. Una elevata espressione di HLA-G può essere osservata nelle moli idatiformi complete e parziali e nelle gravidanze ectopiche. Al contrario, un’espressione difettiva di HLA-G è associata negli aborti di gravidanze con un embrione normale ma non evolutivo. Il processo di impianto è dunque finemente regolato da un "linguaggio biochimico", il quale svela ed evidenzia, fin dalle primissime fasi di vita, la complessa individualità, originalità e "personalità" dell’embrione umano.
Il "traffico cellulare" tra madre e feto
Le relazioni tra madre e feto includono, oltre ad un rapporto molecolare e umorale, anche uno scambio "cellulare" attraverso la placenta. Il feto infatti non è completamente separato dalla madre mediante la barriera trofoblastica, ma è stato recentemente dimostrato che cellule fetali sono riscontrabili nel sangue periferico, nella cute, nel fegato e nella tiroide materni. Sono state riscontrate, nell’ordine di una cellula fetale ogni milione di cellule materne, diverse linee cellulari nel "traffico" feto-materno. Esse includono:
La migrazione di tali cellule fetali potrebbe risultare importante nell’induzione e nel successivo mantenimento della tolleranza verso il feto durante la gravidanza. E’ peraltro possibile che tale microchimerismo contribuisca alla patogenesi di malattie autoimmuni materne o alla riparazione di eventuali danni a organi e tessuti (es: fegato, tiroide) materni. Le cellule staminali emopoietiche di origine fetale presenti nel circolo materno possono essere infatti dotate di una capacità di trans-differenziazione in tessuti diversi da quello di origine. Tale "plasticità" è attualmente oggetto di intense ricerche: in laboratorio si cerca di conoscere quali siano i meccanismi con cui essa si realizza e le condizioni microambientali che la regolano. Inoltre, in caso di preeclampsia, e più in generale in condizioni di alterata placentazione o turbe della perfusione placentare, il transito di cellule fetali nel circolo materno fa registrare un significativo incremento. Tali modificazioni dello scambio cellulare feto-materno potrebbero essere dunque utilizzate come indicatori precoci di preeclampsia o di iposviluppo fetale, consentendo una diagnostica prenatale del tutto non invasiva.
Conclusione
Già nell’utero materno si instaura un complesso rapporto tra madre e feto. Tale relazione può essere intesa come una "prima socializzazione", funzionale a costruire quel "rapporto filiale" risultante da un legame stabile, continuo e profondo tra madre e figlio. E a tale legame partecipa anche il padre del nascituro. Il "vincolo matrimoniale tra i genitori si rivela infatti nel contributo paritetico paterno e materno alla formazione del genoma fetale. La triade "madre-padre-figlio" si rinnova dunque, ad ogni gravidanza, nell’utero e nell’organismo materno nella sua totalità. La madre è in questo contesto la "prima casa", depositaria e custode di tale rapporto, il quale, proprio perché cosi’ primordiale, risulterà duraturo e indelebile.